В центре сюжета — медицинская бригада, чья задача — разгадать загадку болезни пациента и не дать ему умереть. Руководит группой доктор Грегори Хаус, опирающийся на трость из-за последствий некогда пропущенного инфаркта мышцы в ноге. Как специалист, он блестящ, однако общается с людьми резко, часто цинично, и предпочитает держаться от пациентов подальше. Постоянная физическая боль отражается на его характере, делая его речь колкой, а поведение — отстранённым. Со стороны он может казаться безжалостным, но его профессиональная интуиция и нестандартное мышление вызывают доверие у коллег. Хаус — инфекционист, мастер сложных диагнозов, находящий особое удовлетворение в решении запутанных клинических случаев. В идеальном мире он бы ставил диагнозы, не покидая своего рабочего кабинета.